English Page | 手塚研究室 | 明日のための生物学
iBoneは、わたしと東京理科大学の菊池研究室が開発したコンピュータの中に再現したバーチャルな骨です。まず、有限要素法というストレスを計算するプログラムを使って、骨に荷重がかかった時に骨の中にどんな力学的ストレス分布が生じるかを計算します。次に、骨の中でリモデリング（骨の作り替え）に関わっている細胞の働きを、反応拡散系という一種の複雑系で再現して、ストレスの分布に応じて骨の構造を変えて行きます。この２つのステップをどんどん繰り返して行く事で、骨の内部構造が外からの荷重に適応して、より壊れにくい構造になっていく過程を再現する事ができました。つまり、生物の骨が外から加わる荷重に適応する過程を、コンピュータの中に作り出したという事です。
ですから、現在わたしの研究室にあるのはコンピュータの山です。タイトル画像は、研究を始めたばかりの頃に出て来た骨の内部構造です。わたしは、この「形」を見たときに、なんとも言えない「美」を感じました。シミュレーションの科学的新規性や、論文になるかどうかなどという事を抜きにして、この形が美しいと感じる心の存在が、このプロジェクトに自分をのめりこませたのだと思います。このiBoneは、ひとつの生物実験材料です。どういう条件を与えると、骨は弱くなってしまうのか。いろいろな病気で変形してしまった骨では何か起きているのか。iBoneをいろいろな環境に置いて観察する事で、今まで生物の観察だけではどうしても分からなかった問題の答えがおぼろげながら見えてきます。コンピュータの中の「骨」を使って、毎日実験を行っている姿は、他の人からどう見えているか少しは気になります。少なくとも生物の実験をしている様には見えないでしょう。でも、不思議と今まで経験して来た生物実験の知識が役に立ってたりするんですよ。
iBone計算結果を視覚化したムービー（QuickTime）
crack2.mov：多孔性材料に発生した亀裂が修復される様子。この様な微小骨折が蓄積するとより大きな骨折などが生ずると考えられる。骨は大きな骨折を防ぐために、この様な微少骨折をすみやかに修復する能力を持つ。亀裂によってストレス分布が崩れ、iBoneは定常状態から活性化状態へと遷移し、再び応力分布が均一な状態へと戻ろうとする。
femur104.mov：大腿骨をより詳細に表現するために、pixelと呼ばれる小さな正方形の要素を使ってモデルを作製した。均質な多孔質モデルからスタートして、iBone計算によってヒト大腿骨内部の主な骨梁走行が再現されているのが分かる。
femur104b.mov：形成と吸収のバランスを吸収側に傾けると、内部構造を失いながら適応を続け、最後にはシステムとしての破綻をきたす。これは、ヒトの骨粗鬆症という病気の症状を思い起こさせる。
1. iBoneの始まり
世の中で最も優れた構造物は何でしょう？エッフェル塔？東京タワー？東大寺？サグラダファミリア教会？、、、、多分、脊椎動物の骨は、少なくともこれらの優れた建築物と同等か、それ以上の機能を持っているのではないでしょうか？我々人間は約７０年生きる事ができますが、その間ずっと骨は体を支え続けます。特別な病気の方を除けば、ほとんど一生体を支え続けてくれます。
iBoneのアイデアは特別新しいものではありません。19世紀には、骨の形と力学的負荷との関連性を調べた研究が既に発表されています。最近では、有限要素法を用いた本物の骨の力学シミュレーションが骨の専門誌にも掲載される様になり、カラーの応力分布図を見ながら、「これが動いたら面白いだろうな〜」と考えていました。しかし、実際は有限要素法のソフトは高価で、しかも高価なワークステーションクラスのコンピュータが必要でした。とても片手間に買って使える様なシロモノではなかったという事です。
しかし、理科大の懇親会での菊池先生との出会いで流れが変わります。破壊力学を専門に研究して来られた先生にとっては、有限要素法のソフトは買う物ではなく、自分で作る物だったのです。これはカルチャーショック＋コロンブスの卵でした。折しもLinuxというフリーのUnixを使って、個人でワークステーションを持てる時代です。Pentium3 933MHzのパソコンに目一杯メモリを積んでも、１０万円台前半で買えます。すべてが一斉に動き始めました。
もともと趣味でC言語をかじっていた事も幸いしました。Linuxは、今まで触ったどんなコンピュータよりも自然にプログラムを組める環境です。菊池先生に頂いたStan8という手作り有限要素法ソフトと、FASTという汎用プリポストプロセッサー（有限要素法ソフトと人間との橋渡しプログラム）に、反応拡散系を組み合わせるのは、思っていたよりもずっと楽でした。
2. 骨って何だろう？
わたしは約１０年程、骨について研究をしています。明海大学の久米川教授のもとで、骨には骨芽細胞と破骨細胞、そして骨細胞という３種類の細胞がいる事を学びました。それぞれの細胞を直接見たり、触ったりしながら「骨って何なのだろう？」と問い続けて来たわけです。私の研究の中心は分子生物学でしたが、いろいろな遺伝子を通してこれらの細胞を見つめ直す研究でもありました。顕微鏡の下、骨芽細胞や骨細胞はいつもお互いにくっついてコミュニケーションをし、バラバラにすると弱って死んでしまいました。破骨細胞達はいつも骨芽細胞系のストローマ細胞の下に潜り込んで生きている事も知りました。骨細胞に静水圧を与える実験なども見せてもらいました。Gideon Rodanの研究室では、ステロイドなどのホルモンや、インテグリンを通じてさらに細かい事象を勉強しました。
しかし、自分の研究を通じてなぜかわたしはだんだん不機嫌になっていたのです。物事を細かく分析する事で、複雑な事象を理解できるというのが、嘘である事に気付き始めたせいでした。折しも、ゲノムプロジェクトが盛り上がりを見せ、ヒトの全塩基配列が射程距離に入った時、この思いは爆発します。NatureやCellに掲載される生物系論文の数々はその輝きを失い、まったく興味が無くなりました。その変わりに、図書館で複雑系や建築の本を読むようになります。
そしてある日、反応拡散系と有限要素法の二つが、久米川研で見た「The BONE」という映画の一場面と重なります。骨形成が起きているすぐ側で、破骨細胞が骨基質を吸収している場面です。「これ、反応拡散系じゃないかな？」
3. なぜ、反応拡散系なのか？
iBoneの説明をする時に一番困るのが、なぜ反応拡散系なのかという事です。反応拡散系はAlan Turingが1952年に発表した、コンピュータを使ってなされた最初のシミュレーション計算のひとつです。二種類の物質間で作用する正負のフィードバックと、それぞれの物質の拡散が存在する系においては、エネルギーを消費しながら安定な波が形成される事を示しています。この縞模様をTuringパターンと呼びます。最近になって、化学反応や魚の縞模様、シリコンチップ上の回路などを使って、Turingパターンが現実に存在する事が証明されています。発生・再生研の近藤先生の研究室のホームページには、もう少し専門的な解説が掲載されていますので興味のある方はどうぞ。ちなみに、わたしも近藤先生のセミナーを通じて反応拡散系を知りました。
この反応拡散系は、生物的な挙動をシンプルな微分方程式で表現します。まず、フィードバックは様々な生物現象の中核を成しています。呼吸や光合成の生化学反応が「ループ」を形成しているのはなぜなのでしょう？神経や免疫系に大規模な抑制フィードバック系が存在するのはなぜでしょうか？私は、それぞれの反応がお互いに依存しあう事で、安定で柔軟性に富むシステムが形成されるからだと考えます。そして拡散は、情報の伝達とも書き換える事ができます。どんな情報も伝達には時間がかかります。そして一般にその活性は距離に依存して減少します。つまり拡散として表現が可能です。どちらも、生体内では当たり前に起きている現象です。
さて、もともと化学反応モデルとして考え出された反応拡散系ですが、細胞システムや生態系にも当てはめる事ができます。そして、安定なパターンを形成する性質をうまく利用すれば、目に見える「縞模様」以上の事ができるのではないか？そんな可能性に挑戦しているのがiBoneです。
4. iBoneって何？
では、iBoneとは何なのでしょう？今の所、iBoneのiはimitationのiです。模造品の骨という意味ですね。しかし、このiにはもうひとつの意味intelligentが隠されています。賢い骨という意味になります。iBoneは外から力学的なストレスを与えると反応し始めます。より強いストレスを感じた部分には新しい骨を作り、その周囲の骨を削り取って行きます。ストレスの強弱をそのままダイレクトに変形に結び付けるのではなく、反応拡散計算を通す事がiBoneの最も重要な特徴です。つまり、われわれが骨の形態を「まね」する（Emulation）のではなく、細胞が本来持っているフィードバック系による計算方法を不完全ながら「再現」する（Simulation）事で、ストレスへの適応を実現しています。この様なアプローチは、蓄積された生命現象の知識に矛盾しない、できるだけ生体に近いモデルを作るという意味で、新しい生物学の手法のひとつに成り得ると考えています。
さて、反応拡散系は、安定なパターンを形成するので有名ですが、物質が均等に分布している状態を基底状態として与え、ストレスによってそれが崩れる様にすると、システムはストレスに反応します。そして、その情報をストレスを打ち消す方向の変化に結び付けた結果、ストレスの分布が均等化されて、モデル全体の形が「適応」するシステムを作る事ができました。生物を構成する細胞は、外部の情報に反応して、増殖したり分化したり、あるいは成長因子を分泌したりします。それが沢山集まったときに、自律的システムが形成されているはずです。iBoneが目指しているのは、こうした細胞が作る自律システムをシミュレーションによって再現する事で、生命らしい機能を持たせようとするものです。
たとえば、iBoneは動的な定常状態にあります。ですから上のムービーでも示した様に、不意に梁の一本を失ったりした場合でも、すみやかに適応して安定な状態に戻る事ができます。まるで、水が高いところから低いところに流れるかの様にごく自然に変形は進みます。こんな機能が付いていれば、７０年だって充分にもつと思いませんか？
5. 再生医療とiBone
近年、再生医療という言葉がひろく聞かれる様になりました。再生医療実現を目指すベンチャー企業も生まれています。では、医師や患者が期待する再生医療とはどのような物でしょう？今まで治療が困難であった難病が治るようになる。事故や手術でやむを得ず大きな障害が残ってしまった場合にも、もと通りに修復できる。この様な医療の実現のためには、再生しようとする器官が担っている機能を充分に知り、さらに生体がその機能をどうやって実現しているのかを知らなければならないでしょう。そのためには、やはりシミュレーションが必要なのではないでしょうか？
今はまだ、生体が持つ機能のごく一部しか再現できていません。しかし、外部の力学環境に適応する単純なシステムを構築するという試みの中ですら、生命が持つ再生という能力のしくみが見えてきます。損傷した組織は、なぜ元通りに修復されるのか。時として修復が不可能になるとき、何がその限界を決めているのかなど、今までの生物学が「謎」として片付けていた問題にも立ち向かう事ができます。iBoneを、ただ物珍しい研究として終わらせないためにも、この様な生命の根源的な疑問への挑戦を続けて行きたいですね。
6. Turing族が作る未来
日本の生物学者はコンピュータが苦手。みなさん、これが「常識」ですね。自分でプログラムを組むなどと言ったら最後、Turing族と称されるくらいに怪しい集団に属するか、あるいはパソコントラブル相談所として扱われてしまいます。しかし、時代は大きく変わろうとしています。最近学部で２０歳前後の若い学生たちに講義をする機会が増えましたが、遺伝子の話よりもシミュレーションの話に興味を持つ学生の割合がどんどん増えている気がします。知っているひとは知っていますが、最近のNatureやScienceを読めば、生命科学を含めてあらゆる分野でシミュレーションが使われている事が肌で感じられます。プログラムを組むなんて、実は小学生でもできるのに、なぜ誰もやらないのでしょう？変だと思いませんか？
かつて分子生物学や生化学に抑え込まれたかに見えた形態学や進化学が、これらと絶妙な相互依存関係を築いてふたたび息を吹き返している様に、シミュレーション生物学はあらゆる種類の生物学と密接な相互依存関係を築くでしょう。わたしが注目するシミュレーションの設計者は皆、コンピュータ学者ではなくて、生物学者です。より簡単に生物現象をとらえるためのひとつの道具として、高性能で安価なコンピュータを使ってはどうかという提案です。
複雑系であるiBoneを通して見ると、一見無秩序に思える世の中の事が面白く見えてきます。かつて、多田富雄先生が話しくれた「自己」「非自己」の事。自己組織化の意味。組織化されたシステムのほころびと老化。そういった事柄がiBoneの中に見えかくれするので、楽しくて仕方ありません。この楽しさをもっと多くの人に伝えたい。そんな想いで毎日研究を続けています。
今の悩みは、この話を生命科学系の学生に話してもなかなか通じない事。工学系の学生に話しても、やっぱりなかなか通じない事。生物学と物理学とコンピュータ。今の日本の教育現場では、この３つを同時に学ぶ機会が無いので仕方ないのですが、もうちょっとなんとかなって欲しいなと思います。といっても、私も機械系の学会などに行くと、知識の浅さから恥をかきまくってます。自分の得意分野で偉そうな事を言える立場になって、あえて恥をさらすのは決して気持ちの良い物ではありません。でも、ちょっとだけ我慢すれば沢山の貴重な知識を得られるし、新しい世界に触れるのは自分の世界に閉じこもっているよりもずっと楽しいんです。
おまけ：複雑系研究を志す人へ